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用量探索試験と私 #3：最小有効用量

至適用量（optimal dose）と最小有効用量（minimum effective dose，MED）

私が就職した1996年前後，というより今もそうかもしれませんが，用量探索試験の目標は以下の2点で集約されていたように思います。

  1. 少なくとも「薬として有効」な用量を選ぶ
  2. 同じ有効性ならば，安全性の観点からできるだけ低い用量を選ぶ

当時は「至適用量」という表現でこの考えを表していたように記憶しています。

実際の臨床試験では安全性データも加味して，現実的に「至適用量」を決めることになりますが，ここでの事例ではどうやってこの「至適用量」を探り出すか？

当時多く引用されたのは「最小有効用量（minimum effective dose，MED）」の考え方で，簡単に言えば「十分な有効性を示す用量のうちで最小のもの」を探ろうというものです。実に単純。

そこで当時は「プラセボ対照試験であれば，プラセボと有意な差のある最小用量を見つければよい」という考えに至ったようです。ただし，単純に対比較を繰り返すと第1種の過誤率増大を招くので，適切に調整をする必要があります。

多重比較

ここでは「Bonferroni法」「Dunnett法」の2種類の調整を用いて片側P値を計算しました。結果は以下の通り。

比較未調整P値Bonferroni調整済　　P値Dunnett調整済　P値

0 vs. 0.050.31031.00000.6033

0 vs. 0.20.02080.08310.0655

0 vs. 0.60.00520.02060.0178

0 vs. 10.00430.01730.0151

有意水準を片側2.5%と設定すると，有意差ありとなった結果には下線を引いています。多重性は調整が必要なので，Bonferroni法もしくはDunnett法を主解析と定義すれば，
  1. MEDは0.6
  2. 1をその後検討対象とするかどうかは要検討
  3. その他の用量は以後の検討対象から外す
という結論になりそうです。

この結論の問題点

上記のMEDを巡るロジックについては，当時もいくつか問題点が指摘されていました。

問題点1：サンプルサイズによってMEDの結論が変わり得る

統計的検定のみをMEDの基準にしてしまうと，サンプルサイズが小さいとMEDを高く推定する傾向が強くなるのが道理です。逆に言えば，サンプルサイズがとてつもなく大きい用量探索試験では，かなり低い用量でもMEDになり得る。なんだかおかしい話です。

問題は「薬として有効」の基準が統計的検定の結果しかない，つまり「効果ゼロでなければいいや」という発想にあります。

MEDの評価基準は決め事なので「これでいいのだ」とスポンサーが言うのは勝手ですが，元の至適用量の概念からは逸脱しています。

問題点2：用量反応関係が全く考慮されない

上記結論は「プラセボとの多重比較を並べた」だけで，結論として用量反応関係につなげることは難しいです。
  1. ある種の用量反応関係が成り立てば検出力が高い
  2. その用量反応関係が成り立たなければ，検出力が低くなる
ような「感度のよい」手法の方が望ましいと思います。

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